PI3K是B细胞受体 (BCR) 信号通路的下游效应因子，在调节恶性B淋巴细胞的发育、分化和激活中发挥了关键作用。PI3K-AKT信号通路被认为是B细胞淋巴瘤增殖或生存的重要通路[1]。PI3K抑制剂可靶向作用于PI3K靶点，干预B细胞受体信号通路，已成为继BTK抑制剂之后在B细胞淋巴瘤治疗中的重要突破。 林普利塞是由璎黎药业研发、恒瑞医药引进的一种高选择性PI3Kδ小分子抑制剂，通过对结构的优化大大提高了对PI3Kδ的靶向选择性，较其他三种亚型（PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kγ）选择倍数均大于30。临床前研究显示林普利塞与PI3Kδ的p110δ亚基特异性结合后可降低AKT磷酸化水平诱导肿瘤细胞凋亡，同时还对肿瘤微环境具有免疫调节作用，可协同发挥抗肿瘤效应[2]。 林普利塞治疗滤泡性淋巴瘤 多项研究结果均显示出其治疗不同亚型的非霍奇金淋巴瘤具有积极效果。在滤泡性淋巴瘤（FL）中开展的关键性注册临床试验中，纳入至少接受过2次全身治疗的R/R FL患者93例，接受口服林普利塞80mg治疗，每日一次。结果显示，患者总缓解率（ORR）为79.8%，疾病控制率（DCR）达96.6%，12个月总生存（OS）率为91.4%；中位缓解时间为1.9个月；中位无进展生存期（PFS）为13.4个月，中位缓解持续时间（DOR）为12.3个月。安全性方面，大多数不良反应为1-2级，患者总体耐受性良好[3]。 研究发布于2022 EHA 林普利塞治疗弥漫大B细胞淋巴瘤 林普利塞联合方案在弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）中也展示了一定疗效。一项Ⅰb/Ⅱ期研究在复发难治DLBCL患者中探索了林普利塞联合挽救治疗方案Gemox（吉西他滨联合奥沙利铂），截止2021年10月11日，35例患者被纳入疗效分析集，ORR为60%，完全缓解率（CRR）为17.1%，DCR为71%，中位应答时间为1.28个月，中位PFS为5.5月，中位DOR达5.7个月。研究期间，林普利塞与 Gemox联合治疗患者耐受性良好，83.9%的治疗相关不良事件（TRAE）为1～2级，总体耐受性良好[4]. 研究发布于2021 ASH 林普利塞治疗T细胞淋巴瘤 林普利塞除在B细胞淋巴瘤中显示出积极的疗效和可控的安全性外，其在T细胞淋巴瘤领域也有不俗表现。林普利塞治疗难治或复发性外周T细胞淋巴瘤（R/R PTCL）的一项Ib研究共纳入43例患者，接受口服林普利塞80mg治疗，每日一次。最新研究结果显示ORR为60%， 35%达到CR，26%达到PR，23%疾病稳定，DCR为84%。中位应答时间1.9个月。截至2022年5月31日，中位随访时间17个月，中位DOR为15个月(95%CI: 6.9, NE)，中位PFS为10个月。在43例患者的安全性分析中，未出现非预期毒性[5]。 研究即将发布于2022 ASH 总体而言，林普利塞作为全新一代的高选择性PI3Kδ抑制剂，在多种淋巴瘤中都显示出了非常好的疗效和可控的安全性，为我国淋巴瘤患者带来了新的治疗选择。未来希望能够开展规模更大、随访时间更长，甚至是随机对照的临床研究，为林普利塞的临床应用提供更多循证证据支持。
参考文献
1 Vanhaesebroeck B, et al. PI3K inhibitors are finally coming of age. Nat Rev Drug Discov. 2021 Oct;20(10):741-769.
2 Qiu Lugui, et al. Phase 1 clinical trial of the PI3Kδ inhibitor YY-20394 in patients with B-cell hematological malignancies. J Hematol Oncol. 2021 Aug 23;14(1):130.
3 Qiu Lugui, et al. The oral PI3Kδ inhibitor Linperlisib for the treatment of relapsed or refractory folliccular lymphoma: a sighle-arm muticenter phase 2 clinical trial. Presented at the European Hematology Association, 2022.
4 Li Zhiming, et al. Single-Arm Phase 1b/2 Trial of the PI3Kδ Inhibitor Linperlisib Combining with Gemox in Relapsed and/or Refractory Diffuse Large B Cell Lymphoma.Blood. Volume 138, Supplement 1, 23 November 2021, Page 2483.
5 Qiu Lugui, et al. A Study of Linperlisib in the Treatment of Patients with Relapsed and/or Refractory Peripheral T-Cell Lymphoma. ASH, Poster 4228, 2022.
